中國(guo)科學院8月(yue)8日(ri)向媒體發(fa)布消息說，該院上海(hai)藥(yao)物(wu)研究所(上海(hai)藥(yao)物(wu)所)科研人員(yuan)最近在藥(yao)物(wu)基礎研究領域取(qu)得一項重要(yao)突破，可為系列疾病創新藥(yao)物(wu)研發(fa)開辟了全新的思(si)路(lu)和途徑。

　　由中(zhong)國(guo)科學(xue)院(yuan)上(shang)(shang)海藥(yao)(yao)物(wu)(wu)所徐華(hua)強研(yan)(yan)究員、段佳研(yan)(yan)究員和楊(yang)德(de)華(hua)研(yan)(yan)究員共同領導完成的(de)這一藥(yao)(yao)物(wu)(wu)研(yan)(yan)究成果論文，近日在國(guo)際著名(ming)學(xue)術期(qi)刊《自(zi)然》(Nature)雜志(zhi)上(shang)(shang)發(fa)(fa)表，他們在國(guo)際上(shang)(shang)研(yan)(yan)究發(fa)(fa)現第一個高(gao)分(fen)辨率G蛋白偶(ou)聯受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(GPCR)——神經降壓(ya)素受(shou)(shou)體(ti)(ti)(ti)(NTSR1)與GPCR激酶(GRK)2型(GRK2)的(de)復合物(wu)(wu)結(jie)(jie)構(gou)，揭(jie)示GRK2識別和調控GPCR的(de)詳細分(fen)子機制(zhi)，并通過結(jie)(jie)構(gou)解析，首次發(fa)(fa)現一個全新的(de)GPCR偏向性(xing)配體(ti)(ti)(ti)結(jie)(jie)合口袋，為臨(lin)床開(kai)發(fa)(fa)靶向GPCR的(de)偏向性(xing)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)分(fen)子開(kai)辟了全新的(de)思路和途徑。中(zhong)國(guo)科學(xue)院(yuan)院(yuan)士(shi)饒子和稱其(qi)為“GPCR領域又一個里(li)程碑(bei)式成果”。

　　GPCR信號轉導(dao)領域最關鍵的三個科學(xue)問題(ti)。中國科學(xue)院上海(hai)藥物所(suo)供圖(tu)

　　據介(jie)紹，作為(wei)一(yi)類廣泛存在(zai)于人體細胞膜上的膜受(shou)體，GPCR是(shi)細胞信(xin)號轉導(dao)的重(zhong)要(yao)調(diao)(diao)節(jie)分(fen)子，其(qi)參與調(diao)(diao)控(kong)人體幾乎所有(you)的生(sheng)命活動過程，從(cong)化學(xue)感知，包(bao)(bao)括視(shi)覺、嗅覺、味覺，到內(nei)分(fen)泌(mi)分(fen)子相關的調(diao)(diao)節(jie)，包(bao)(bao)括神經傳(chuan)遞(di)、免疫調(diao)(diao)節(jie)、代謝調(diao)(diao)節(jie)等，人體基(ji)因組能編碼超過800個GPCR。目(mu)前(qian)，獲準(zhun)上市的臨(lin)床藥物(wu)中，約三分(fen)之一(yi)的藥物(wu)作用于GPCR發揮(hui)治療(liao)作用，GPCR被(bei)認為(wei)是(shi)新藥研(yan)發領(ling)域中最重(zhong)要(yao)，也是(shi)最有(you)應用前(qian)景的藥物(wu)靶點之一(yi)。

　　在本次研究中，段佳研究團(tuan)隊通過一系(xi)列(lie)技術手段，最終(zhong)成(cheng)功解析(xi)第(di)一個高(gao)分(fen)(fen)辨率GPCR與GRK2的(de)(de)復合物(wu)結(jie)構。結(jie)合細(xi)胞水(shui)平的(de)(de)突變實驗，首(shou)次闡明GRK2識別和(he)調(diao)控NTSR1的(de)(de)詳(xiang)細(xi)分(fen)(fen)子機制。這(zhe)些研究成(cheng)果是GPCR信(xin)號轉導領域又一個重(zhong)大突破(po)，并有可能改進藥物(wu)開(kai)發(fa)(fa)從而改善(shan)患者的(de)(de)治(zhi)療(liao)療(liao)效(xiao)。該研究提供了神(shen)經降壓(ya)素受體NTSR1、GRK2和(he)偏向(xiang)性配體(SBI-553)之(zhi)間互作的(de)(de)詳(xiang)細(xi)結(jie)構分(fen)(fen)析(xi)，為開(kai)發(fa)(fa)更精(jing)確(que)、效(xiao)果更好地針對GPCR的(de)(de)新藥物(wu)奠定了結(jie)構基礎，從而對開(kai)發(fa)(fa)治(zhi)療(liao)一系(xi)列(lie)疾(ji)病(bing)，包括癌癥、心(xin)血管疾(ji)病(bing)和(he)神(shen)經系(xi)統疾(ji)病(bing)等的(de)(de)創新藥物(wu)具(ju)有重(zhong)大意義。

　　徐華強研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)團(tuan)隊長期(qi)專注于生物(wu)(wu)大(da)分(fen)子(zi)復(fu)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)結(jie)構(gou)解(jie)析及(ji)功(gong)(gong)能研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，特別是(shi)在GPCR信(xin)號轉(zhuan)導(dao)復(fu)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)積累大(da)量(liang)經驗，本項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)正是(shi)在該團(tuan)隊十年研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)基礎上(shang)，通過進(jin)一步發(fa)展(zhan)一系列先進(jin)技術手(shou)段，首次(ci)成(cheng)功(gong)(gong)解(jie)析高分(fen)辨(bian)率的(de)(de)GPCR-GRK復(fu)合(he)(he)物(wu)(wu)結(jie)構(gou)，揭示(shi)GPCR信(xin)號轉(zhuan)導(dao)領域現存的(de)(de)一個最為關鍵的(de)(de)科學問題，即(ji)GPCR如(ru)何(he)受(shou)GRK識別和(he)調控(kong)。同時，這次(ci)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)使用的(de)(de)多(duo)種技術方(fang)法結(jie)合(he)(he)單顆(ke)粒冷凍(dong)電鏡(jing)技術，也將為今后研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)其他生物(wu)(wu)多(duo)元動(dong)(dong)態(tai)(tai)復(fu)合(he)(he)物(wu)(wu)提供重要(yao)的(de)(de)啟發(fa)和(he)指(zhi)導(dao)依據，從而推動(dong)(dong)整個生物(wu)(wu)大(da)分(fen)子(zi)多(duo)元動(dong)(dong)態(tai)(tai)復(fu)合(he)(he)物(wu)(wu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)的(de)(de)進(jin)程(cheng)。

　　NTSR1-GRK2結(jie)構特(te)征(zheng)。中國科(ke)學院上海藥物所(suo)供圖

　　中國科學(xue)(xue)院上(shang)海藥(yao)物(wu)(wu)所(suo)稱，本次研(yan)究(jiu)中首次揭(jie)示(shi)SBI-553結(jie)(jie)合(he)于受(shou)(shou)體胞內(nei)側的(de)疏水口(kou)袋中，與此前(qian)所(suo)有(you)小(xiao)分(fen)子(zi)結(jie)(jie)合(he)口(kou)袋均不同，這為(wei)今(jin)后(hou)開(kai)發(fa)靶(ba)(ba)向GPCR的(de)新型偏(pian)(pian)向性(xing)(xing)(xing)藥(yao)物(wu)(wu)開(kai)辟了全(quan)新的(de)思路和途徑(jing)。此外，本研(yan)究(jiu)還(huan)首次闡明SBI-553實現偏(pian)(pian)向性(xing)(xing)(xing)激活受(shou)(shou)體(arrestin)通路的(de)結(jie)(jie)構機制，這與徐華強研(yan)究(jiu)團隊早前(qian)揭(jie)示(shi)G蛋白偏(pian)(pian)向性(xing)(xing)(xing)配體的(de)作用機制相結(jie)(jie)合(he)，極大促進學(xue)(xue)界對GPCR偏(pian)(pian)向性(xing)(xing)(xing)信(xin)號(hao)轉導的(de)理解與認識，為(wei)今(jin)后(hou)開(kai)發(fa)靶(ba)(ba)向GPCR的(de)偏(pian)(pian)向性(xing)(xing)(xing)藥(yao)物(wu)(wu)分(fen)子(zi)夯實結(jie)(jie)構基礎。